מחקרים \ פירסומים

טיפול ב-Alemtuzumab מפחית רמות שרשראות קלות של נוירופילמנטים בסרום בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (ECTRIMS)

פורסם בתאריך מאת

מאת ד"ר עמית עקירוב

מנתונים ממחקר CARE-MS I שהוצגו כפוסטר במהלך הכנס ה-34 מטעם ה-ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) עלה כי התחלת טיפול ב-Alemtuzumab  (למטרדה) בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, לוותה בירידה משמעותית ברמות sNFL(Serum Neurofilament Light Chain), אשר נותרה לאורך כל תקופת המעקב (למעלה משנתיים).

ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי רמות sNFL מהוות סמן /ביו מרקר  מבטיח לנזק לאקסונים ועשויים לשמש כסמן לתגובה לטיפול DMT (Disease Modifying Therapy). במסגרת מחקרCARE-MS I, שני מחזורי טיפול ב- Alemtuzumab הדגימו שיפור גדול יותר משמעותית בממצאים קליניים והדמייתיים, כולל אובדן נפח מוח, בהשוואה לטיפול ב-Interferon Beta-1a לאורך שנתיים. כעת ביקשו החוקרים לבחון את הקשר בין רמות sNFLובין היקף נגעים בבדיקת MRI בתחילת הדרך ולקבוע את ההשפעה של Alemtuzumab על רמות sNFL לאורך שנתיים בחולים שלקחו חלק במחקר זה.

מדגם מחקר CARE-MS I כלל חולים שלא קיבלו טיפול קודם, עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית פעילה, אשר קיבלו שני מחזורי טיפול ב- Alemtuzumabבמינון 12 מ"ג/יום לאורך חמישה ימים עוקבים בתחילת הדרך ובשלושה ימים עוקבים לאחר 12 חודשים.

רמות sNFL נקבעו בחולים שטופלו ב- Alemtuzumab בהם הושלמה מדידת רמות sNFL בתחילת המחקר ולפחות מדידה אחת נוספת לאחר מכן (354 חולים). ההערכות כללו את רמות sNFL בתחילת המחקר, לאחר 6, 12, 18 ו-24 חודשים מהטיפול ב- Alemtuzumab, את שיעור החולים בהם חלה ירידה ברמות sNFL ואת שיעור החולים בהם חלה ירידה של לפחות 50% ברמות אלו.

החוקרים בחנו את הקשר בין רמות sNFL בתחילת המחקר ובין מספר הנגעים שעברו האדרה בתחילת הדרך או נגעי שעברו האדרה בבדיקת T2. הם גם בחנו את הקורלציה בין רמות sNFL הבסיסיות ובין אובדן נפח מוח בחולים שטופלו ב-Alemtuzumab עם רמות sNFL זמינות ולפחות מדידה אחת של sNFL לאחר מכן (348 חולים).

המחקר כלל 1,667 דגימות מ-354 חולים שטופלו ב- Alemtuzumab,מדגם מייצג של כלל אוכלוסיית המשתתפים במחקר CARE-MS I (376 חולים ); החולים סבלו ממחלה פעילה בתחילת המחקר וב-46% זוהו נגעים שעברו האדרה ע"י גדוליניום.

מהנתונים עלה קשר בין רמות sNFL בסיסיות גבוהות יותר ובין מספר רב יותר של נגעים שעברו האדרה ע"י גדוליניום בתחילת המחקר ונפח גדול יותר של נגעים שעברו האדרה.

בחולים עם רמות sNFL בסיסיות מתחת לחציון תועד אובדן נפח מוח קטן יותר לאורך שמונה

 שנים, בהשוואה לאלו עם רמות מעל החציון (חציון שיעור אטרופיה שנתי של 0.27% לעומת 0.20%, בהתאמה,p<0.001). למרות שההבדל בין הקבוצות היה מובהק סטטיסטית, בשתי הקבוצות שטופלו ל Alemtuzumab  תועדה ירידה בולטת בקצב אובדן נפח מוח.

חציון רמות sNFL ירד משמעותית שישה חודשים לאחר טיפול ב- Alemtuzumab (p<0.0001) ונותר משמעותית מתחת לרמות הבסיס בין החודשים 12-24 (p<0.001 לכל ההשוואות לעומת מצב הבסיס). חציון אחוז הירידה מתחילת המחקר עמד על 48% (חודש 6), 50% (חודש 12), 58% (חודש 18) ו-58% (חודש 24).

החוקרים מדווחים כי ב-92% מהחולים תועדה ירידה ברמות sNFL לאחר הטיפול ב- Alemtuzumab; מבין אלו, ב-77% תועדה ירידה של לפחות 50%. הממצאים העידו על ירידה ברמות sNFL כבר שישה חודשים לאחר התחלת הטיפול ב- Alemtuzumab, אשר נמשכה לאורך לפחות 24 חודשים (נקודת המעקב האחרונה לאחר הטיפול).

החוקרים כותבים כי ממצאי המחקר מעידים על קורלציה משמעותית בין רמות sNFL בתחילת הטיפול ובין מספר נגעים העוברים האדרה ע"י גדוליניום ונפח אות מוגבר בבדיקת T2, בדומה למחקר קודם. הם זיהו קשר חלש בין רמות sNFLהבסיסיות ובין אובדן נפח המוח לאורך שמונה שנים; הממצאים הצביעו על ירידה ניכרת באובדן נפח המוח לאחר התחלת טיפול ב- Alemtuzumab בחולים עם רמות sNFL בסיסיות מעל או מתחת לחציון.

התחלת טיפול ב- Alemtuzumab לוותה בירידה משמעותית ברמות sNFL, אשר נשמרה לאורך שנתיים, כאשר ב-92% מהחולים תועדה ירידה ברמות sNFL לאחר התחלת הטיפול התרופתי וב-77% היקף הירידה עמד על 50%, או יותר.

מתוך הכנס ה-34 מטעם ה-ECTRIMS

תועלת קלינית ממושכת לאורך 7 שנים לטיפול ב-Alemtuzumab בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (מתוך כנס ECTRIMS/ACTRIMS השביעי)

פורסם בתאריך מאת

מאת ד"ר עמית עקירוב

מנתונים חדשים אשר הוצגו במהלך כנס ECTRIMS/ACTRIMS השביעי, עולה כי לטיפול ב- Alemtuzumab (למטרדה) תועלת קלינית ממושכת לאורך 7 שנים בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (RRMS או Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) פעילה עם תגובה לא-מספקת לטיפול קודם.

מטרת המחקר הייתה לבחון את היעילות והבטיחות של Alemtuzumab 12 מ"ג בחולים ממחקר CARE-MS II, שנכללו במחקרי TOPAZ ומחקר הארכה CARE-MS Extension עם מעקב ארוך-טווח.

החולים במחקר CARE-MS II בפאזה 3 אובחנו עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית פעילה ותגובה לא-מספקת לטיפולים קודם. החולים במחקר CARE-MS II טופלו תחילה בשני קורסים שנתיים של Alemtuzumab במינון 12 מ"ג/יום דרך הוריד (במהלך חמישה ימים עוקבים בתחילה ובמהלך שלושה ימים עוקבים לאחר שנה). במחקר ההארכה, החולים יכלו לקבל טיפול נוסף ב- Alemtuzumab (12 מ"ג במהלך שלושה ימים עוקבים לפחות 12 חודשים לאחר קורס הטיפול האחרון) בהתאם לצורך להתלקחות או פעילות בבדיקת הדמיה, או לטיפול מאושר אחר לפי החלטת הרופא. במחקרי ההמשך ,החולים היו רשאים לקבל טיפול חוזר ב- Alemtuzumab (12 מ"ג במהלך שלושה ימים עוקבים) לפחות 12 חודשים לאחר קורס הטיפול האחרון, או טיפול אחר בכל נקודת זמן, בהתאם לשיקול הדעת של הרופא.

החוקרים חישבו את שיעור ההתקפים השנתי וכן השלימו הערכה של שיעור החולים עם החמרה (Confirmed Disability Worsening) או שיפור בנכות (Confirmed Disability Improvement).

החוקרים מדווחים כי 393 חולים ממחקר CARE-MS II נכנסו לשלב ההארכה; 338 חולים (86%) נותרו במחקר עד תום השנה השישית ו-336 מהחולים הללו נכללו במחקר בשנה השביעית – TOPAZ; 317 מבין 336 חולים (94%) השלימו שבע שנות מעקב.

מבין 393 החולים, 185 חולים (47%) לא קיבלו טיפול נוסף לאחר שני קורסים ראשונים של Alemtuzumab לאורך שבע שנים; 206 חולים (52%) לא קיבלו טיפול נוסף ב- Alemtuzumab; 347 חולים (88%) לא קיבלו טיפול חליפי אחר; 112 חולים (28%) קיבלו טיפול נוסף יחיד ב- Alemtuzumab לאורך שבע שנים, 58 חולים (15%) קיבלו שני טיפולים נוספים, 9 חולים (2%) קיבלו שלושה טיפולים נוספים, 6 חולים (1.5%) קיבלו ארבעה טיפולים נוספים ושני חולים (0.5%) קיבלו חמישה טיפולים נוספים ב- Alemtuzumab. הסיבות לטיפולים חוזרים כללו התלקחות (57%), פעילות בבדיקת MRI (נתון של 19%) והתלקחות ופעילות הדמייתית (21%).

בחולים שטופלו ב- Alemtuzumab תועד שיעור התקפים שנתי נמוך לאורך שבע שנים, עם שיעור התקפים שנתי מצטבר (שנים 3-7) של 0.19. החוקרים מציינים כי 51% מהחולים לא אובחנו עם הישנות התקפים במהלך השנים 3-7.

לאחר שבע שנים, ב-73% מהחולים תועד שיפור או התייצבות מדדי EDSS, בהשוואה לתחילת המחקר (ב-22% תועד שיפור, ב-51% תועדו מדדים יציבים). ב-69% מהחולים לא תועדה החמרה במוגבלות וב-44% מהחולים תועד שיפור במוגבלות. בכל שנה, במרבית החולים לא הייתה עדות לפעילות מחלה.

שיעור תופעות הלוואי הייה נמוך יותר בשנים 3-7, בהשוואה להיארעות במהלך המחקר המרכזי (שנים 1-2), עם ירידה לאורך הזמן. שיא היארעות הפרעות בתפקודי בלוטת התריס תועד בשנה השלישית, כפי שדווח בעבר, עם ירידה בהמשך עד לשנה השביעית. לא תועדו אירועים של ITP מעבר ל-48 חודשי המעקב לאחר מנת Alemtuzumab האחרונה. תועד אירוע אחד במערכת הכליה (Anti-Glomerular Basement Membrane Type IV), שיוחס לטיפול התרופתי; לא נדרש טיפול ייעודי ובביקור המעקב האחרון, התופעה עדיין לא חלפה.

לאורך השנה השביעית, מרבית תופעות הלוואי המדווחות4היו תגובות באיזורר העירוי, כאשר ההיארעות פחתה לאחר מנת הטיפול הראשונה ב- Alemtuzumab (קורס ראשון: 84%;  קורס שני: 71% וקורס שלישי: 61%); תגובות באיזור העירוי תועדו ב-50, 9 ו-5 חולים לאחר הקורס הרביעי, החמישי והשישי של Alemtuzumab, בהתאמה, ובחולה אחד לאחר מנת הטיפול השביעית. היארעות תגובות באתר העירוי הייתה נמוכה (1.4% לאחר מנה ראשונה, 1.4% לאחר מנה שניה, 1.1% לאחר מנה שלישית); בחולה אחד תועדה תגובה חמורה לאחר המנה הרביעית ולא תועדו אירועים חמורים לאחר יתר מחזורי הטיפול. לא תועדו מקרים של הפסקת הטיפול ב- Alemtuzumab עקב תגובות באתר העירוי במחקרי ההארכה.

החוקרים מסכמים וכותבים כי ממצאי המחקר מעידים על היעילות הקלינית הממושכת לאורך 7 שנים של טיפול בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית עם תגובה לא-מספקת לטיפול קודם. פרופיל הבטיחות של Alemtuzumab לאורך שבע שנים תאם למחקרים קודמים וההיארעות הכוללת של תופעות לוואי פחתה לאורך הזמן.

מתוך הכנס השביעי מטעם ECTRIMS/ACTRIMS

מטופלים שקיבלו Alemtuzumab היו בעלי שיעור נמוך של התקדמות מטרשת נפוצה התקפית הפוגתית לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית לאורך 6 שנים

פורסם בתאריך מאת

שיעור נמוך מאוד של מטופלים שקיבלו Alemtuzumab במחקרי ליבה קליניים CARE-MS התקדמו מטרשת נפוצה התקפית הפוגתית- RRMS לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית (CARE MS I – 1.1% ; CARE-MS II – 3.7%) במהלך שש שנות מעקב, בהעדר צורך בטיפול מתמשך. שיעור ההתקדמות הממוצע של חולי RRMS לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית SPMS בהסתמך על מאגר ה-MSBASE הינו 18%

מחקר חדש בוצע במטרה לקבוע את השיעור של התפתחות טרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית (SPMS, Secondary Progressive Multiple Sclerosis) מטרשת נפוצה התקפית הפוגתית (RRMS, Relapsing Remitting Multiple Sclerosis) לאורך 6 שנים בקרב מטופלים שטופלו ב-Alemtuzumab (למטרדה – Lemtrada) במחקרי CARE-MS I ו-II.

Alemtuzumab הינו נוגדן אנושי מונוקלונאלי כנגד אנטיגן CD52 שהדגים תוצאים משופרים בקרב מטופלים עם טרשת נפוצה התקפית הפוגתית במחקרי CARE-MS. היעילות הודגמה לאורך 6 שנים (שנתיים של מחקר ליבה ו-4 שנים הארכת המחקר), בהיעדר טיפול מתמשך. היעילות המתמשכת תיתכן הודות לירידה באוכלוסייה של תאי T ו-B מבטאי CD52.

עיכוב התפתחות מחלה פרוגרסיבית שניונית הינה מטרה טיפולית חשובה בטרשת נפוצה. המעבר למחלה פרוגרסיבית שניונית קשור פעמים רבות לנכות קשה ובלתי הפיכה. כמחצית מחולי טרשת נפוצה התקפית הפוגתית יתקדמו לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית תוך 10 שנים, ו-75% עד 90% תוך 25 שנה.

מחקרי CARE-MS I ו-II היו מחקרי פאזה 3, אקראיים, בקרה פעילה, שהשוו Alemtuzumab ל-SC IFNB-1a בקרב מטופלים עם טרשת נפוצה שהיו נאיביים לטיפול (CARE MS I) או ללא תגובה מספקת לטיפול קודם (CARE MS II). אנליזת פוסט הוק בוצעה במטרה להעריך את שיעור המטופלים שהתקדמו לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית במחקרי CARE-MS.

מתוך 367 מטופלים שקיבלו Alemtuzumab וסיימו את מחקר CARE-MS I,י 349י(95%) נכללו בהארכת המחקר ו-325 (93%) מתוכם נשארו במחקר כעבור 6 שנים. מתוך 423 מטופלים שקיבלו Alemtuzumab וסיימו את מחקר CARE-MS II,י393 (95%) נכללו בהארכת המחקר ו-344 (88%) מתוכם נשארו במחקר כעבור 6 שנים. כעבור 6 שנים, רבים מהמטופלים לא קיבלו טיפול נוסף (Alemtuzumab או טיפול משנה מחלה אחר; מחקר CARE-MS Iי63% ומחקר CARE-MS IIי50%).

בקרב מטופלים שקיבלו Alemtuzumab במחקרי CARE-MS I או II,י4 (1.1%) ו-16 (3.7%), בהתאמה, פגשו את הקריטריונים האבחנתיים לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית לאורך 6 שנות מעקב.

graph-6years

גם באנליזת רגישות אומתו הממצאים הנ"ל והראו שיעור נמוך מאד של מטופלי טרשת נפוצה שהתקדמו לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית לאורך 6, 12 ו-24 חודשים.

graph-6years2

מסקנת החוקרים הייתה כי שיעור נמוך מאוד של מטופלים שקיבלו Alemtuzumab במחקרי CARE-MS התקדמו מטרשת נפוצה התקפית הפוגתית לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית (CARE MS I – 1.1% ; CARE-MS II – 3.7%) במהלך שש שנות מעקבת בהעדר טיפול מתמשך. פחות מטופלים שקיבלו Alemtuzumab והיו נאיביים לטיפול בתחילת מחקר התקדמו לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית בהשוואה למטופלים שהיו בעלי תגובה בלתי מספקת לטיפול קודם.

מקור: 

Dana Horakova, Aaron Boster, Tjalf Ziemssen, Antonio Bertolotto, Susan E Goelz, Isabel Firmino, Steven Cavalier, Karthinathan Thangavelu, Mark S Freedman. Patients Who Received Alemtuzumab in CARE-MS I or II Show a Low Rate of Conversion From Relapsing-Remitting MS to Secondary Progressive MS Through 6 Years. Presented on the 69th Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN) April 22–28, 2017 .Boston, MA, USA.

שימוש ב-Alemtuzumab בקליניקה: המלצות מצוות מומחים אירופאי לטרשת נפוצה

פורסם בתאריך מאת

טיפול ב-Alemtuzumab (למטרדה) כקו ראשון או שני במטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית הראה יעילות לטווח ארוך גם ללא טיפול מתמשך, ומציע לקלינאים ולמטופלים אפשרות חדישה לשליטה במחלה ולמניעת אובדן נפח מוח ונכות

Alemtuzumab (למטרדה – Lemtrada) הינו נוגדן אנושי המאושר לשימוש ביותר מ-50 מדינות. באיחוד האירופי, Alemtuzumab מאושר לטיפול במבוגרים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית עם מחלה פעילה, כפי שמוגדרת על ידי מאפיינים קליניים או מעבדתיים. בארה"ב, Alemtuzumab מאושר לטיפול במטופלים עם התקף טרשת נפוצה שהיו בעלי תגובה לא מספקת לשניים או יותר טיפולים משני מחלה (Disease modifying therapies).

במחקרים קליניים, Alemtuzumab הראה יעילות בטיפול במטופלים נאיביים לטיפולים קודמים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית פעילה, ובמטופלים עם חזרות לאחר טיפול קודם בטיפולים משני מחלה. האינדיקציות הנהוגות באיחוד האירופי מאפשרות לקלינאי גמישות משמעותית בנוגע להחלטות טיפוליות, המאפשרת לספק למטופלים רפואה מותאמת אישית.

Alemtuzumab עשוי להיות טיפול הבחירה במגוון רחב של מטופלים עם טרשת נפוצה התקפית הפוגתית, כולל, לדוגמה, מטופלים נאיביים לטיפולים קודמים עם מחלה פעילה, מטופלים עם מחלה פעילה מאוד או מטופלים עם התקפים למרות טיפולים משני מחלה קודמים.

ישנם מספר שיקולים שיש לקחת בחשבון כאשר מטפלים עם Alemtuzumab, לרבות צורת מתן ייחודית: מתן דרך הווריד למשך חמישה ימים עוקבים ולמשך 3 ימים עוקבים כ-12 חודשים לאחר מכן. במקרים מסוימים ולפי הצורך ניתן להוסיף מחזור טיפולי נוסף (3 ימים עוקבים לפחות 12 חודשים לאחר המנה האחרונה). בנוסף, נדרש ניטור חודשי קבוע למשך עד 48 חודשים לאחר המתן האחרון של העירוי על מנת לזהות בהקדם תופעות לוואי אוטואימוניות שעלולות להופיע.

בהינתן שיקולים אלו, חשוב להיחשף למידע אודות שימוש ב- Alemtuzumab בעולם האמיתי. לאחרונה פורסמו המלצות מצוות מומחים אירופאי לטרשת נפוצה לניהול המיטבי של טיפול ב-Alemtuzumab, כולל ניהול תופעות לוואי והיענות לדרישות ניטור מתמשך.

בהיעדר פרופיל מטופלים מסוים וביו מרקרים תקפים, ניסיון קליני מותאם אישית ישפיע בסופו של דבר על החלטות טיפוליות הקשורות ל-Alemtuzumab. ביחד, צוות המומחים האירופאי טיפל ב-181 מטופלים עם Alemtuzumab, כקו טיפול ראשון או, ברוב המקרים, כטיפול לאחר התקדמות המחלה על טיפול משנה מחלה קודם.

ישנה הסכמה, שתגובה טובה יותר לטיפול נצפית לרוב בטיפול בשלב מוקדם של המחלה, במטופלים צעירים, בעלי מחלה מאוד פעילה ורמה נמוכה של נכות התחלתית. עם זאת, בניסיון קליני, נמצא כי Alemtuzumab יעיל גם במטופלים עם נכות מצטברת, במיוחד כטיפול יעיל על מנת לייצב את המחלה ולמנוע החמרת הנכות כאשר יש פעילות דלקתית פעילה. לכן, המלצת צוות המומחים היא להשתמש ב-Alemtuzumab במטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, ללא קשר לרמת הנכות שלהם.

כ-15% מהמטופלים ייצגו קבוצה חשובה מאוד של מטופלים עם מחלה מוקדמת ופעילה מאוד. בהשוואה למטופלים שקיבלו טיפול עם Alemtuzumab בשלב מתקדם יותר, מטופלים אלו היו לרוב צעירים יותר, ועם מחלה קצרה ופעילה יותר, לרוב עם 2 או יותר התקפים ב-3-6 חודשים לפני הטיפול. צוות המומחים סבור, כי Alemtuzumab עשוי להיות אופציה טיפולית יעילה עבור מטופלים נאיביים לטיפול עם טרשת נפוצה מתפתחת במהירות (קלינית או הדמייתית), וככל שהניסיון יגדל והתוצאים החיוביים הקשורים עם טיפול מוקדם ב-Alemtuzumab יצטברו, שימוש ב- Alemtuzumab במטופלים אלו יגדל.

במחקר ה-CARE-MS Iי, Alemtuzumab הפחית משמעותית את שיעור האובדן המוחי במטופלים נאיביים לטיפול, ובהינתן קורלציה בין נפח אובדן מוח לנכות והחמרה קוגניטיבית, התערבות מוקדמת עם Alemtuzumab עשויה להיות מועדפת על פני דחיית הטיפול.

צוות המומחים סבור כי על פי הניסיון הקליני שהצטבר, ל-Alemtuzumab יש מקום בשימוש קליני שגרתי לטיפול במטופלים עם התקפים על טיפולים קודמים, כמו גם במטופלים נאיביים לטיפול. דחיית הטיפול ושמירת Alemtuzumab כמוצא אחרון איננה מומלצת, במיוחד עם מטופלים עם רמת נכות נמוכה, שטיפול בהם נמצא קשור עם שיפור נכות קיימת.

השאלה הגדולה העומדת בפני הקלינאים היא להחליט אילו מטופלים מתאימים לטיפול עם Alemtuzumab. בהינתן ההתוויה הרחבה לשימוש ב- Alemtuzumab באיחוד האירופי, קביעת פרופיל מטופלים מסוים עשוי להיות לא הכרחי, וייתכן אף לא אפשרי. למעשה, זה עשוי להיות יעיל יותר לקבוע אילו מטופלים אינם מתאימים לטיפול, כמו מטופלים עם מחלה לא פעילה, מטופלים יציבים עם הטיפול הנוכחי או מטופלים שלא יהיו מסוגלים להשלים את דרישות הניטור.

מטופלים מתאימים מחולקים לשתי קטגוריות: מטופלים נאיביים לטיפול ומטופלים עם תגובה חלקית לטיפול הנוכחי שלהם. Alemtuzumab עשוי לשמש כקו ראשון במטופלים נאיביים עם טרשת נפוצה פעילה, למרות ששימוש בתרופה עם פרופיל תועלת-סיכון כמו של Alemtuzumab בשלב מוקדם במחלה עשוי לדרוש שינוי תפיסתי אצל הקלינאים, באיזון בין הסיכון בהחמרת המחלה לסיכון שבטיפול.

בנוסף, היעילות של Alemtuzumab במטופלים עם מחלה פעילה מאוד מציעה שניתן להשתמש בו כטיפול במטופלים עם תגובה לא מספקת על הטיפול הנוכחי, או במטופלים שצריכים להחליף טיפול מסיבות שונות. למרות שישנם אתגרים לוגיסטיים הקשורים עם דרישות הניטור בקרב מטופלים המקבלים Alemtuzumab, ניתן לקזז זאת עם היעדר משטרי טיפול יומיים, שבועיים או חודשיים, בנוסף ליתרונות היעילות הניכרים שבטיפול.

בהינתן המהלך המורכב של טרשת נפוצה, עם מרכיב דלקתי ונוירו-דגנרטיבי, נראה שטיפול ב-Alemtuzumab יכול להשיג הפוגה קבועה בפעילות המחלה. Alemtuzumab מספק אפשרות טיפולית ייחודית עבור מטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, הכוללת יעילות עמידה גם ללא טיפול מתמשך, וכך מציע לקלינאים ולמטופלים אפשרות טיפול רחבה יותר לשליטה בטרשת הנפוצה.

ערכה: נועה יקריביץ'

מקור:

Thomas BergerEmail authorIrina ElovaaraSten FredriksonChris McGuiganLucia MoiolaKjell-Morten MyhrCelia Oreja-GuevaraIgor StoliarovUwe K. Zettl

Alemtuzumab (למטרדה, סאנופי-ג'נזיים) משפרת נכות קיימת בקרב מטופלים עם טרשת נפוצה פעילה

פורסם בתאריך מאת

מחקר חדש מצא, כי בקרב מטופלים הסובלים מטרשת נפוצה התקפית הפוגתית ותגובה לא מספקת לטיפול-משנה-מחלה קודם, Alemtuzumab (למטרדה) מספקת יתרון גדול יותר בהשוואה ל-Interferon-β-1a תת-עורי על פי מספר מדדי נכות המשקפים שיפור בנכות קיימת; המחקר מספק ראיות מדרגה I לפיהן Alemtuzumab משנה מדדי נכות לטובה בהשוואה ל-Interferon-β-1a תת עורי

מחקר חדש בדק את היעילות של טיפול ב-Alemtuzumab (למטרדה – Lemtrada; חברת SANOFI-GENZYME) בשיפור נכות בקרב מטופלים הסובלים מטרשת נפוצה התקפית הפוגתית (Relapsing remitting MS) עם תגובה לא מספקת (≥ חזרה אחת) לטיפול קודם.

מחקר CARE-MSי(Comparison of Alemtuzumab and Rebif Efficacy in Multiple Sclerosis) הינו מחקר אקראי, סמוי, מבוקר, פאזה 3, שנמשך שנתיים ושהשווה יעילות ובטיחות של Alemtuzumab (למטרדה) במינון 12 מ"ג עם מתן תת-עורי של Interferon-β-1a במינון 44 מיקרוגרם, במטופלים הסובלים מטרשת נפוצה התקפית הפוגתית.

במחקר נבדקה רמת הנכות בהתבסס על מדד EDSSי(Expanded Disability Status Scale), מדד MSFCי(Multiple Sclerosis Functional Composite) ומדד SLCLAי(Sloan low-contrast letter acuity), ובהתמקדות בשיפור נכות קיימת בנוסף להאטת התקדמות הנכות.

המחקר מצא, כי מטופלים שטופלו ב-Alemtuzumab (למטרדה) היו בעלי סיכוי מוגבר בהשוואה למטופלים שטופלו ב-Interferon-β-1a להראות שיפור בניקוד EDSSי(p<0.0001) בכל המדדים שאומדים את מערכות התפקוד. יותר מטופלים שטופלו ב-Alemtuzumab (למטרדה) הדגימו שיפור בנכות לאחר 6 חודשים.

הסיכוי לשיפור בהשוואה ליציבות או להחמרה בניקוד MSFC היה גדול יותר עם Alemtuzumab (למטרדה) בהשוואה ל-(Interferon-β-1a (p=0.0300; שיפור בניקוד MSFC עם Alemtuzumab (למטרדה) היה בעיקרו בשל שיפור בקואורדינציה של גפה עליונה ומוטוריקה עדינה. מטופלים שטופלו ב-Alemtuzumab (למטרדה) היו בעלי שינוי טוב יותר מהבסיס במדד SLCLA (2.5% contrast) (p=0.0014) ובניקוד משולב של MSFC ו-(SLCLA (p=0.0097 בהשוואה למטופלים שטופלו ב-Interferon-β-1a.

מסקנת החוקרים היתה, כי בקרב מטופלים הסובלים מטרשת נפוצה התקפית הפוגתית ותגובה לא מספקת לטיפול קודם, Alemtuzumab (למטרדה) מספקת יתרון גדול יותר בהשוואה ל-Interferon-β-1a תת-עורי, על פי כמה תוצאי נכות המשקפים שיפור בנכות קיימת.

מחקר זה מספק ראיות מדרגה I (על בסיס rater blinding ואיזון מאפייני בסיס בין הזרועות) כי Alemtuzumab משנה מדדי נכות לטובה בהשוואה ל- Interferon-β-1a תת-עורי.

מקור:
Giovannoni, G., Cohen, J.A., Coles, A.J., Hartung, H.P., Havrdova, E., Selmaj, K.W., Margolin, D.H., Lake, S.L., Kaup, S.M., Panzara, M.A. and Compston, D.A.S., 2016. Alemtuzumab improves preexisting disability in active relapsing-remitting MS patients. Neurology, pp.10-1212.

התועלת התרפויטית של Alemtuzumab (למטרדה) בחולי טרשת נפוצה נשמרת במרבית המקרים לאורך חמש שנים (מתוך כנס ECTRIMS)

פורסם בתאריך מאת

מאת ד"ר עמית עקירוב

תוצאות חיוביות לאחר חמש שנים ממחקר הארכה להערכת הטיפול ב-Lemtrada) Alemtuzumab) בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית הוצגו במהלך הכנס ה-31 מטעם ה-ECTRIMS) European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis).

שני המחקרים בשלב III להערכת Lemtrada היו מחקרים אקראיים להשוואת Lemtrada לטיפול תת-עורי במינון גבוה של Interferon beta-1a בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, עם מחלה פעילה שלא קיבלו טיפול קודם (CARE-MS I) או עם תגובה לא-מספקת לטיפול קודם (CARE-MS II). למעלה מ-90% מהחולים שטופלו בתרופה במחקרי CARE-MS לקחו חלק במחקר ההארכה וחולים אלו התאימו לטיפול נוסף ב- Lemtrada במחקר ההארכה במידה ותועדה לפחות התלקחות אחת או זוהו לפחות שני נגעים חדשים או גדלים במוח או בחוט השדרה.

בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית שטופלו ב- Lemtrada במחקרים אלו, ההשפעות שתוארו בעקבות הטיפול לאחר שנתיים נשמרו לאורך שלוש שנים נוספות במחקר ההארכה (שלוש שנים, ארבע וחמש). לאחר שני מחזורי הטיפול הראשונים במחקרים המוקדמים, שניתנו בתחילת המחקר ולאחר 12 חודשים, 68% מהמטופלים ב- Lemtrada במחקר CARE-MS I ו-60% מהמטופלים במחקר CARE-MS II לא קיבלו טיפול נוסף בתרופה במהלך ארבע השנים הבאות.

שיעורי ההתקפים השנתיים הנמוכים שתועדו בחולים שטופלו ב- Lemtrada במחקר CARE-MS I (0.18) ובמחקרCARE-MS II (0.27) נשמרו על כנם מהשנה השלישית (0.19 ו-0.22) ועד לשנה החמישית (0.15 ו-0.18). לאחר חמש שנים, ב-80% מהמטופלים ב- Lemtrada במחקר CARE-MS I וב-76% מאלו שטופלו בתרופה במחקרCARE-MS II לא תועדה החמרה בהתקדמות מוגבלות כפי שנקבע לאורך שישה חודשים על-פי מדד EDSS(Expended Disability Status Scale).

נתונים מרשימים בשיפור נכות קיימת: עד לשנה החמישית, ב-33% ו-43% מהחולים שסבלו ממוגבלות בדרגה כלשהי לפני הטיפול ב- Lemtrada במחקר CARE-MS I ו-CARE-MS II, בהתאמה, תועד שיפור במדד EDSS לאורך שישה חודשים לפחות, בהשוואה למדדים לפני הטיפול.

בחולים שטופלו ב- Lemtrada בשני המחקרים תועדה האטה של האטרופיה המוחית, כפי שנקבע לפי בדיקת הדמיה בתהודה מגנטית. בשנה השלישית, הרביעית והחמישית, חציון אובדן נפח מוח שנתי עמד על 0.20%- ומטה, שיעור נמוך מזה שתואר במהלך השנתיים בהן נערכו המחקרים המוקדמים.

במרבית החולים (70-72% מהחולים במחקר CARE-MS I ו-68-70% מהחולים במחקר CARE-MS II) לא היו סימנים לפעילות מחלה בבדיקת הדמיה בתהודה מגנטית בכל אחת מהשנים (3, 4 ו-5 שנים).

שיעורי ההיארעות של מרבית האירועים החריגים משנית לטיפול התרופתי היו דומים או נמוכים יותר במהלך שלב ההארכה, בהשוואה לשיעורים המדווחים במחקרים המוקדמים. שיעור אירועים חריגים המערבים את בלוטת התריס היה הגבוה ביותר בשנה השלישית, אך שיעור זה ירד לאחר מכן.

מתוך כנס ECTRIMS

Abstract: 1796:Durable efficacy of alemtuzumab on clinical outcomes over 5 years in CARE-MS II with most patients free from treatment for 4 years

Abstract: 1638: Alemtuzumab demonstrates durable reduction of MRI activity over 5 years in CARE-MS I with the majority of patients treatment-free for 4 years

Abstract: 1808 : Alemtuzumab demonstrates durable reduction of MRI activity over 5 years in CARE-MS II with most patients free from treatment for 4 years

התועלת של Alemtuzumab (למטרדה) בהאטת אטרופיה מוחית והופעת נגעים חדשים בחולים עם טרשת נפוצה נשמרה במשך ארבע שנים (AAN)

פורסם בתאריך מאת

מאת ד"ר עמית עקירוב

מנתונים חדשים שהוצגו בפוסטר במהלך הכנס השנתי ה-67 מטעם ה-American Academy of Neurology עולה כי בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית הטיפול ב– Alemtuzumab (Lemtrada, ג'נזיים), תרופה חדשה לטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, מקבוצת ה-MONOCLONAL  ANTIBODIES, הביא להאטת אובדן נפח המוח, עם ירידה פרוגרסיבית לאורך ארבע שנים במטופלים במחקר CARE-MS I. בקרב מטופלים ב- Alemtuzumab במחקר CARE-MS II, קצב האטרופיה המוחית ירד באופן פרוגרסיבי במהלך שלוש שנים ונותר נמוך בשנה הרביעית.

בשני מחקרי פאזה שלישית השוואתיים, בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית פעילה, Alemtuzumab הוכיחה יעילות גבוהה יותר לעומתInterferon-Beta 1a במינון 44 מיקרוגרם תת-עורי, כולל ירידה של 42% באיבוד נפח המוח לעומת Interferon-Beta 1a במשך שנתיים בחולים נאיביים לטיפול ( מחקר CARE MS I), ו- 24% ירידה רבה יותר לעומת Interferon-Beta 1a, בחולים שחוו התקף תוך טיפול קודם ( מחקר CARE MS II)

בחולים בשני המחקרים, חציון אובדן BPF (Brain Parenchyma Fraction) היה נמוך מ-0.20%- בכל שנה, בשנה השלישית והרביעית לטיפול, כלומר נמוך עוד יותר בהשוואה למתואר במהלך השנתיים הראשונות. חשוב מכך, מרבית החולים קיבלו את מחזור הטיפול האחרונה ב- Lemtrada שלוש שנים מוקדם יותר.

במסגרת המחקר ביקשו החוקרים לבחון את ההשפעה של Alemtuzumab על השינוי בנפח המוח במהלך ארבע שנים בחולים שלקחו חלק בשני מחקרי CARE-MS ומחקר ההארכה הנמשך בימים אלו.

שני המחקרים (CARE-MS I ו-CARE-MS II) הינם מחקרים אקראיים בשלב 3, שכללו חולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית פעילה, ללא טיפול תרופתי קודם או עם תגובה לא-מספקת לטיפול קודם (לפחות התקף אחד לאחר שישה חודשי טיפול ומעלה). החולים חולקו באקראי לזריקה תת-עורית  של Interferon-Beta 1a במינון 44 מיקרוגרם, שלוש פעמים בשבוע ( Rebif), או לשני מחזורי טיפול שנתיים ב- Alemtuzumab (מתן תוך-ורידי במינון של 12 מ"ג ליום, שניתן במהלך חמישה ימים עוקבים בתחילת הדרך ובמהלך שלושה ימים רצופים לאחר 12 חודשים).

במחקר ההארכה, חולים שחולקו תחילה לטיפול ב- Alemtuzumab היו מיועדים לטיפול נוסף לפי הצורך (מתן תוך-ורידי של Alemtuzumab במינון 12 מ"ג ליום במשך שלושה ימים עוקבים, 12 חודשים ומעלה לאחר מחזור הטיפול האחרון) במקרה של הישנות או התקדמות רדיוגרפית. השימוש בתרופות אחרות הותר בהתאם להחלטת החוקרים.

אובדן נפח המוח הוגדר כתוצא סיום שלישוני, כאשר סריקות MRI בוצעו בתחילת הדרך וכל שנה לאחר מכן והשינוי בנפח המוח נקבע על-פי מדד BPF.

מחקר ההארכה כלל 349 חולים שטופלו ב- Alemtuzumab (95%) ממחקר CARE-MS I ו-393 חולים שטופלו ב-Alemtuzumab במהלך מחקרCARE-MS II. במהלך מחקר ההארכה, מרבית החולים במחקר CARE-MS I (74%) ובמחקר CARE-MS II (68%) לא קיבלו טיפול נוסף, 21% ו-24%, בהתאמה, קיבלו מחזור טיפול נוסף של Alemtuzumab ו-5% ו-7%, בהתאמה, קיבלו שני מחזורי  טיפול נוספים.

מהנתונים עלה כי Alemtuzumab הביא להאטת הירידה במדד BPF בשיעור של 42% בהשוואה לטיפול ב-Interferon-Beta 1a בתום מחקר CARE-MS I. האטת אובדן הנפח המוחי נשמרה לאורך ארבע שנים. בתום מחקר CARE-MS II הטיפול ב- Alemtuzumab הביא לירידה של 24% במדד BPFבהשוואה ל-Interferon-Beta 1a. האטת אובדן הנפח המוחי נשמרה גם במקרה זה לאורך ארבע שנים.

חציון אחוז השינוי השנתי במדד BPF היה נמוך משמעותית בקבוצת הטיפול ב- Alemtuzumab בהשוואה לטיפול ב-Interferon-Beta 1a בתום מחקר CARE-MS I, עם ירידה פרוגרסיבית במדד BPF לאורך 4 שנים. השינוי במדד BPF ירד באופן פרוגרסיבי במהלך שלוש שנים בקרב מטופלים ב- Alemtuzumab במחקר CARE-MS II ונותר נמוך בשנה הרביעית לטיפול.

ממצאי המחקר מעידים על ירידה במצב הדלקתי, והינם עקביים לגבי העליונות בתועלת הקלינית שתוארה בעבר עם Alemtuzumab בהשוואה לטיפול ב-Interferon Beta-1a. ההשפעה הממושכת של הטיפול ( 2 מחזורי טיפול בלבד ברוב החולים) עשויה לנבוע מהשפעות אימונו-מודולטריות עקב דפוס ברור של הווצרות מחודשת של אוכלוסיית לימפוציטים לאחר הטיפול ומהווה גישת טיפול ייחודית בקרב התרופות  המשנות את מהלך מחלת הטרשת הנפוצה .(DMTs)

מתוך הכנס השנתי ה-67 מטעם ה-American Academy of Neurology

[P7.263] Alemtuzumab Slows Brain Volume Loss Over 4 Years Despite Most Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Patients Not Receiving Treatment for 3 Years

Alemtuzumab in the treatment of multiple sclerosis: key clinical trial results and considerations for use

פורסם בתאריך מאת

Abstract: Alemtuzumab is a humanized monoclonal antibody therapy that has recently been approved in over 30 countries for patients with active relapsing-remitting multiple sclerosis. It acts by targeting CD52, an antigen primarily expressed on T and B lymphocytes, resulting in their depletion and subsequent repopulation. The alemtuzumab clinical development program used an active comparator, subcutaneous interferon beta-1a, to show that alemtuzumab is a highly efficacious disease-modifying therapy, with benefits on relapses, disability outcomes, and freedom from clinical disease and magnetic resonance imaging activity. The safety profile was consistent across studies and no new safety signals have emerged during follow-up in the extension study. Infusion-associated reactions are common with alemtuzumab, but rarely serious. Infection incidence was elevated with alemtuzumab in clinical studies; most infections were mild or moderate in severity. Autoimmune adverse events occurred in approximately a third of patients, manifesting mainly as thyroid disorders, and less frequently as immune thrombocytopenia or nephropathy. A comprehensive monitoring program lasting at least 4 years after the last alemtuzumab dose allows early detection and effective management of autoimmune adverse events. Further experience with alemtuzumab in the clinic will provide needed long-term data.

Eva Havrdova, Dana Horakova and Ivana Kovarova
Ther Adv Neurol Disord 2015, Vol. 8(1) 31–45 DOI: 10.1177/ 1756285614563522

להמשך קריאה

Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial

פורסם בתאריך מאת

Summary

Background The anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab reduced disease activity in a phase 2 trial of previously untreated patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. We aimed to assess efficacy and safety of first-line alemtuzumab compared with interferon beta 1a in a phase 3 trial.

Methods In our 2 year, rater-masked, randomised controlled phase 3 trial, we enrolled adults aged 18–50 years with previously untreated relapsing-remitting multiple sclerosis. Eligible participants were randomly allocated in a 2:1 ratio by an interactive voice response system, stratified by site, to receive intravenous alemtuzumab 12 mg per day or subcutaneous interferon beta 1a 44 μg. Interferon beta 1a was given three-times per week and alemtuzumab was given once per day for 5 days at baseline and once per day for 3 days at 12 months. Coprimary endpoints were relapse rate and time to 6 month sustained accumulation of disability in all patients who received at least one dose of study drug. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00530348.

Findings 187 (96%) of 195 patients randomly allocated interferon beta 1a and 376 (97%) of 386 patients randomly allocated alemtuzumab were included in the primary analyses. 75 (40%) patients in the interferon beta 1a group relapsed (122 events) compared with 82 (22%) patients in the alemtuzumab group (119 events; rate ratio 0·45 [95% CI 0·32–0·63]; p<0.0001), corresponding to a 54·9% improvement with alemtuzumab. Based on Kaplan-Meier estimates, 59% of patients in the interferon beta 1a group were relapse-free at 2 years compared with 78% of patients in the alemtuzumab group (p<0·0001). 20 (11%) of patients in the interferon beta 1a group had sustained accumulation of disability compared with 30 (8%) in the alemtuzumab group (hazard ratio 0·70 [95% CI 0·40–1·23]; p=0·22). 338 (90%) of patients in the alemtuzumab group had infusion-associated reactions; 12 (3%) of which were regarded as serious. Infections, predominantly of mild or moderate severity, occurred in 253 (67%) patients treated with alemtuzumab versus 85 (45%) patients treated with interferon beta 1a. 62 (16%) patients treated with alemtuzumab had herpes infections (predominantly cutaneous) compared with three (2%) patients treated with interferon beta 1a. By 24 months, 68 (18%) patients in the alemtuzumab group had thyroid-associated adverse events compared with 12 (6%) in the interferon beta 1a group, and three (1%) had immune thrombocytopenia compared with none in the interferon beta 1a group. Two patients in the alemtuzumab group developed thyroid papillary carcinoma.

Interpretation Alemtuzumab's consistent safety profile and benefit in terms of reductions of relapse support its use for patients with previously untreated relapsing-remitting multiple sclerosis; however, benefit in terms of disability endpoints noted in previous trials was not observed here.

Funding Genzyme (Sanofi) and Bayer Schering Pharma.

Jeffrey A Cohen et al., Lancet 2012; 380: 1819–28
Published Online November 1, 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61769-3

להמשך קריאה

Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial

פורסם בתאריך מאת

Summary

Background The anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab reduces disease activity in previously untreated patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. We aimed to assess effi cacy and safety of alemtuzumab compared with interferon beta 1a in patients who have relapsed despite fi rst-line treatment.

Methods In our 2 year, rater-masked, randomised controlled phase 3 trial, we enrolled adults aged 18–55 years with relapsing-remitting multiple sclerosis and at least one relapse on interferon beta or glatiramer. Eligible participants were randomly allocated in a 1:2:2 ratio by an interactive voice response system, stratifi ed by site, to receive subcutaneous interferon beta 1a 44 μg, intravenous alemtuzumab 12 mg per day, or intravenous alemtuzumab 24 mg per day. Interferon beta 1a was given three-times per week and alemtuzumab was given once per day for 5 days at baseline and for 3 days at 12 months. The 24 mg per day group was discontinued to aid recruitment, but data are included for safety assessments. Coprimary endpoints were relapse rate and time to 6 month sustained accumulation of disability, comparing alemtuzumab 12 mg and interferon beta 1a in all patients who received at least one dose of study drug. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00548405.

Findings 202 (87%) of 231 patients randomly allocated interferon beta 1a and 426 (98%) of 436 patients randomly allocated alemtuzumab 12 mg were included in the primary analyses. 104 (51%) patients in the interferon beta 1a group relapsed (201 events) compared with 147 (35%) patients in the alemtuzumab group (236 events; rate ratio 0·51 [95% CI 0·39–0·65]; p<0·0001), corresponding to a 49·4% improvement with alemtuzumab. 94 (47%) patients in the interferon beta 1a group were relapse-free at 2 years compared with 278 (65%) patients in the alemtuzumab group (p<0·0001).
40 (20%) patients in the interferon beta 1a group had sustained accumulation of disability compared with 54 (13%) in the alemtuzumab group (hazard ratio 0·58 [95% CI 0·38–0·87]; p=0·008), corresponding to a 42% improvement in the alemtuzumab group. For 435 patients allocated alemtuzumab 12 mg, 393 (90%) had infusion-associated reactions, 334 (77%) had infections (compared with 134 [66%] of 202 patients in the interferon beta 1a group) that were mostly mild-moderate with none fatal, 69 (16%) had thyroid disorders, and three (1%) had immune thrombocytopenia.

Interpretation For patients with fi rst-line treatment-refractory relapsing-remitting multiple sclerosis, alemtuzumab could be used to reduce relapse rates and sustained accumulation of disability. Suitable risk management strategies allow for early identifi cation of alemtuzumab’s main adverse eff ect of secondary autoimmunity.

Funding Genzyme (Sanofi) and Bayer Schering Pharma.

Alasdair J Coles et al., Lancet 2012; 380: 1829–39
Published Online November 1, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61768-1

להמשך קריאה